A pesar de los avances significativos en la investigación de los biomarcadores salivales para el diagnóstico temprano de los tumores, todavía existen desafíos antes de que estas pruebas puedan utilizarse ampliamente en la práctica clínica
En la actualidad, el cáncer representa una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, siendo la segunda causa de muerte a nivel mundial. En 2015, la enfermedad fue responsable de 8,8 millones de muertes y en las próximas dos décadas se espera que el número de nuevos casos aumente en un 70%.
Es ampliamente conocido que la detección precoz del cáncer beneficia al paciente, aumentando la oportunidad de un tratamiento eficaz, por lo que es fundamental promover estrategias no invasivas que permitan un diagnóstico temprano. En los últimos años, los métodos de biopsia líquida han despertado un gran interés para la detección precoz del cáncer, la predicción de la enfermedad recurrente y la evaluación de los mecanismos de resistencia terapéutica.
La biopsia líquida representa una fuente atractiva, novedosa y mínimamente invasiva de biomarcadores derivados del tumor (células, proteínas, vesículas y ácidos nucleicos) vertidos en el torrente sanguíneo y otros fluidos corporales, como la saliva o la orina. La aplicación clínica de la biopsia líquida constituye un enfoque prometedor para desarrollar estrategias de medicina personalizada, ya que ofrece la oportunidad de determinar el panorama molecular de la neoplasia primaria y las metástasis para gestionar el cáncer en tiempo real.
Recientemente, la acumulación de pruebas ha demostrado el valor diagnóstico y pronóstico de la saliva como prometedora biopsia líquida novedosa y revolucionaria. Se trata de un fluido corporal complejo que contiene una amplia colección de proteínas, así como ADN, ARNm, microARN (miARN/miAR), metabolitos y microbiota. Como método de diagnóstico, la saliva ofrece muchas ventajas bioquímicas sobre la sangre y los tejidos, como la no invasividad, la facilidad de almacenamiento, la rentabilidad de la recogida y, además, la disponibilidad dinámica para el seguimiento con menos molestias para el paciente.
Biomarcadores salivales para el diagnóstico precoz
Durante años, los científicos han buscado pistas que permitan la detección temprana de diversas enfermedades, cuyo pronóstico es sombrío si no se tratan rápidamente. Tanto en la sangre como en la saliva, los investigadores se han centrado en los biomarcadores, que son las señales de advertencia o alarma que el cuerpo proporciona. Sin embargo, los expertos advierten que aún queda mucho por hacer para perfeccionar estas técnicas de detección temprana.
En la década de 1950, el dentista y capitán de la Armada de Estados Unidos Kirk C. Hoerman se propuso abordar una pregunta ambiciosa: ¿es posible que la saliva de los pacientes con cáncer de próstata muestre características diferentes a las de las personas sanas? En otras palabras, ¿podría la saliva contener señales de una enfermedad que no está directamente relacionada con la boca? Hoerman fue uno de los primeros especialistas en explorar la posible relación entre los biomarcadores salivales y el diagnóstico de enfermedades.
“Quizás sea valioso observar cambios bioquímicos discretos en tejidos distantes del sitio de origen del tumor”, advirtieron los expertos en un trabajo escrito en 1959, el cual fue publicado en la revista Cancer.En ese momento, analizaron muestras de más de 200 enfermos y controles sanos y lograron constatar que la saliva de los pacientes con cáncer de próstata sin tratar presentaba “un aumento significativo en los niveles de unas enzimas llamadas fosfatasas ácidas”.
Más de 60 años después, el estudio de los test de saliva como fuente de detección de distintos tipos de cáncer sigue ganando terreno.Los trabajos que contienen las palabras clave “diagnóstico”, “cáncer” y “saliva” crecieron más de diez veces en las últimas dos décadas, pasando de 26 en 2001 a 319 en 2021, según la base PubMed, un motor de búsqueda de artículos de investigación biomédica.
La biopsias líquidas presentan un ventaja fundamental respecto a las biopsia de tejido, en primer lugar porque el procedimiento requiere de médicos entrenados empuñando agujas largas, bisturíes, endoscopios u otras herramientas que pueden resultar invasivas para el cuerpo del paciente. La biopsia líquida, que busca rastros de componentes tumorales en fluidos como la sangre, la orina, el líquido cefalorraquídeo, el semen o la saliva, es una alternativa menos invasiva. De todas ellas, la muestra más sencilla de recoger es, sin duda, la saliva.
Es un enfoque que ya ha dado resultado: en 2021, la agencia regulatoria de medicamentos y dispositivos médicos de Estados Unidos, la FDA, le dio una designación de dispositivo innovador -concedido a dispositivos novedosos que tengan el potencial de proporcionar un tratamiento o diagnóstico más eficaz de enfermedades graves- a una herramienta de prediagnóstico de cáncer oral y de garganta en saliva, desarrollada por la empresa estadounidense Viome.
Basada en inteligencia artificial y aprendizaje automático, la herramienta analiza en una muestra de saliva la actividad de genes (en particular, del ARN mensajero) de la comunidad bacteriana alojada en la boca. Por razones que se ignoran, esa comunidad se modifica cuando se desarrolla un tumor en labios, lengua, garganta o zonas aledañas.
“Durante décadas, la saliva fue considerada como un hijastro de la sangre”, aseveró la química Chamindie Punyadeera, ahora en la Universidad Griffith, en Australia, quien trabajó una década en el desarrollo de la prueba de diagnóstico en saliva de Viome y es la autora principal del estudio que la describe enNPJ Genomic Medicine.
Pero según el artículo de la revista Knowable, esa valoración de la saliva como algo secundario podría empezar a cambiar en los próximos años con el avance de técnicas para analizar este fluido corporal y el mejor entendimiento de qué información puede encerrar. “Como la saliva puede ser recolectada de manera no invasiva, un paciente empoderado podría tomar múltiples muestras y volverse administrador de sus propias pruebas diagnósticas”, indicó Punyadeera.
En la misma línea, el pasado año, con el desarrollo de una prueba no invasiva, médicos de la Universidad de Chicago desarrollaron OrisDX, una novedosa prueba molecular basada en la saliva para detectar y diagnosticar antes el cáncer oral.
La empresa, con sede en Chicago, se creó tras una década de investigación en el campo de la biopsia líquida y la genómica del cáncer en la Universidad de Chicago y la Universidad Johns Hopkins por parte de médicos y científicos de primera fila, entre ellos los cofundadores Nishant Agrawal, Chetan Bettegowda, Rifat Hasina y Evgeny Izumchenko.
La tecnología de OrisDX, que utiliza técnicas genómicas moleculares basadas en biomarcadores para diagnosticar antes los cánceres de cavidad bucal, se basa en los últimos avances científicos y ha sido probada en estudios clínicos. “Esto va a cambiar las reglas del juego en el campo del cáncer oral”, afirmó Agrawal, director general de OrisDX y jefe de sección de otorrinolaringología y cirugía de cabeza y cuello de UChicago Medicine.
Como cirujano y clínico, Agrawal trata a diario a pacientes con cáncer oral y ve con demasiada frecuencia casos de cáncer de cavidad oral en estadio avanzado, la mayoría de los cuales presentan cánceres en estadio 3 o 4. “No tenía sentido que la mayoría de nuestros pacientes se presentaran con estos estadios tan avanzados”, dijo.
Todos los días, las glándulas salivales de un adulto promedio producen entre 500 y 1.500 mililitros de saliva para ayudar a la digestión y a preservar la salud oral. Pero además de enzimas, hormonas, anticuerpos, mediadores inflamatorios, restos de alimentos y microorganismos, en la saliva se han encontrado restos de ADN y ARN o de proteínas procedentes de tumores.
“El objetivo del diagnóstico en saliva es desarrollar una detección rápida y no invasiva de enfermedades orales y sistémicas”, señalaron los científicos dentales Taichiro Nonaka, de la Universidad Estatal de Luisiana, y David T.W. Wong, de la Universidad de California, en Los Ángeles, en un artículo sobre los diagnósticos en saliva publicado en el Annual Review of Analytical Chemistry de 2022.
El campo de estudio se está desarrollando rápidamente gracias al progreso de las ciencias “ómicas” que analizan grandes colecciones de moléculas implicadas en el funcionamiento de un organismo -como la genómica (genomas), proteómica (proteínas) o metabolómica (metabolitos)-, así como metodologías para analizar grandes cantidades de datos. Por ejemplo, ya se cuenta con el proteoma de la saliva -un catálogo exhaustivo de las proteínas presentes en este fluido- y se sabe que entre el 20% y el 30% de ese proteoma se solapa con el de la sangre.
El cáncer es causado por cambios dañinos (mutaciones) en los genes. Solo cerca de 5 a 10% de los cánceres son causados por mutaciones dañinas que la persona hereda de sus padres (Europa Press)
Pero, “el estudio del diagnóstico a través de la saliva es un campo relativamente nuevo”, dijo Nonaka, y agregó que no fue hasta en la última década que se llegó a conocer que las glándulas salivales -parótida, submandibular y sublingual, además de otras menores, con gran proximidad a los vasos sanguíneos- transfieren información molecular.
En la actualidad, en la saliva -y también en la sangre- los científicos están empezando a buscar y encontrar ADN tumoral circulante (ADNtc), que es ADN que se desprende de células cancerosas cuando hay un tumor presente en el organismo. Múltiples estudios han identificado biomarcadores -como proteínas que se producen en cantidades más altas en las células cancerosas o cambios genéticos que se dan en las células tumorales- que podrían servir para la detección de tumores de cabeza y cuello, mama, esófago, pulmón, páncreas y ovario, así como para darle seguimiento a la respuesta que está teniendo el paciente a las terapias.
Por ejemplo, en 2015 investigadores chinos publicaron que la identificación en saliva de dos fragmentos de una cadena de ARN (microARN) permitía la detección del cáncer de páncreas maligno en 7 de cada 10 pacientes con la enfermedad. Otra revisión más reciente de 14 estudios que involucraron a más de 8.000 participantes calculó que en pacientes con cáncer de mama aumenta 2,58 veces la probabilidad de presentar algunos biomarcadores detectables en saliva -aunque 39 % de los resultados negativos de las pruebas fueron en realidad en pacientes que sí tenían cáncer de mama-. La investigación en este campo es prometedora, pero requerirá más estudios prospectivos para determinar su verdadera aplicabilidad clínica, según Nonaka.
Los expertos afirman que la investigación para desarrollar mejores biopsias líquidas está avanzando con rapidez, y confían en que esta herramienta pronto sea capaz de identificar el cáncer en todas sus fases (REUTERS)
“Una gran ventaja de las biopsias líquidas es que pueden barrer y detectar de una vez hasta cincuenta tipos de cánceres en estadios tempranos, cuando se pueden operar o indicar tratamientos cortos focalizados”, señaló la bióloga Marina Simián, investigadora del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de Argentina en el Instituto de Nanosistemas de la Universidad Nacional de San Martín, en Buenos Aires. Simián, además, es confundadora de la empresa Oncoliq, que apunta a la detección precoz de cáncer de mama, próstata y otros tumores a partir de una muestra de sangre.
“Hoy, con las herramientas actuales, se hacen tamizajes de muy pocos órganos: próstata, mama, cuello uterino, colon después de los 50 años, pulmón para quienes fumaron mucho”, agregó Simián, pero advirtió que, en el mundo, solo la mitad de esas personas se realiza esos exámenes y la cifra en muchos países no llega al 10%. La esperanza es sumar muchos más análisis que se puedan hacer sobre una sola muestra de sangre o saliva.
Si bien los exosomas -vesículas diminutas que las células liberan en fluidos corporales que contienen diversas moléculas que pueden proporcionar información importante sobre la salud de las células que las liberaron- pueden proporcionar una detección precoz del cáncer, incluso antes de que aparezcan los síntomas, su uso sigue planteando dificultades.
En los últimos años ha crecido el interés por el potencial de los exosomas para la detección y el diagnóstico del cáncer (REUTERS)
Por ejemplo, es importante estandarizar la recogida y el análisis de exosomas para garantizar resultados precisos y fiables. Además, se necesita más investigación para identificar los biomarcadores específicos que están presentes en los exosomas para diferentes tipos de cáncer, y para desarrollar pruebas que puedan detectar con precisión estos biomarcadores.
En conclusión, los exosomas desempeñan un papel importante en el uso potencial de la saliva como método no invasivo para la detección del cáncer.
Aunque todavía quedan retos por abordar, el uso de exosomas tiene el potencial de revolucionar el diagnóstico y el tratamiento del cáncer, al proporcionar una detección más temprana, pruebas más fáciles y menos invasivas, y opciones de tratamiento más personalizadas. A medida que continúe la investigación en este campo, podemos esperar ver más avances en su uso para la detección y el tratamiento del cáncer en un futuro próximo.
Es posible que en un futuro lo que se indique sea realizar pruebas tanto en saliva como en sangre. Aunque aún hay mucho camino por recorrer, Nonaka cree que, salvo los cánceres orales, lo más probable es que las pruebas en saliva se deban complementar con biopsias líquidas en sangre u orina, además de otros parámetros para aumentar la sensibilidad y utilidad práctica.
